Reparando la médula espinal dañada

Para el gimnasta chino Sang Lan, la causa fue una altamente publicitada caída de cabeza durante el precalentamiento en los Juegos de Buena voluntad de 1998. Para Richard Castaldo de Littleton, Colorado, fueron las balas; para el una vez jugador de fútbol Dennis Byrd, fue una colisión en el terreno de juego en 1992; y para la niña llamada Samantha Jennifer Reed, una caída durante la infancia. Cualquiera que sea la causa, el resultado de un daño severo en la médula espinal es a menudo el mismo: la parálisis completa o parcial y pérdida de sensación por debajo del nivel de la lesión. Hace diez años los doctores no tenían ninguna manera de limitar tal discapacidad, aparte de estabilizar la médula para prevenir un daño adicional, tratar las infecciones y prescribir terapias rehabilitadoras para aumentar al máximo cualquier capacidad remanente. No podían confiar en la capacidad de la médula para sanarse a sí misma. A diferencia del tejido en el sistema nervioso periférico, el sistema nervioso central (la médula espinal y el cerebro) no se repara eficazmente a sí mismo. Pocos científicos sostuvieron esperanzas de que la situación pudiera cambiar algún día.

Entonces, en 1990, un ensayo en humanos que involucraba a múltiples centros de investigación, reveló que un esteroide llamado metilprednisolona podría conservar algunas funciones motoras y sensoriales si se administraba en altas dosis dentro de las ocho horas siguientes a la lesión. Por primera vez, una terapia había demostrado que podía reducir los trastornos causados por un trauma en la médula espinal. Las mejoras eran modestas, pero el éxito galvanizó una búsqueda de terapias adicionales. Desde entonces, muchos investigadores -nosotros inclusive- han buscado nuevas ideas para el tratamiento, en estudios de por qué la lesión inicial desencadena daños posteriores a la médula espinal y por qué el tejido afectado no se reconstruye.

En este artículo explicaremos cómo la rápido floración del conocimiento sobre esta materia podría ser encauzado para ayudar a las personas con lesiones en la médula espinal. Debemos hacer notar, sin embargo, que los investigadores han estado también ideando estrategias para compensar el daño de la médula espinal en lugar de repararla. En los últimos dos años, por el ejemplo, la U.S. Food and Drug Administration ha aprobado dos sistemas electrónicos que controlan los músculos enviando señales eléctricas a través de alambres implantados. Uno devuelve ciertos movimientos de la mano (como asir una taza o una pluma) a pacientes que tienen movilidad en el hombro; otro restaura en alguna medida el control sobre la vejiga e intestino.

Una estrategia diferente también puede proporcionar habilidad en el agarre para ciertos pacientes. Los cirujanos identificaron tendones que enlazan los músculos paralizados del antebrazo a los huesos de la mano, desconectan esos músculos y los conectan a músculos del brazo controlados por secciones de la médula espinal más arriba del nivel de la lesión (que están bajo el control voluntario). Además, muchos médicos sospechan que comenzando la terapia rehabilitadora temprano -ejercitando los miembros tan pronto como la columna vertebral sea estabilizada- puede reforzar la recuperación de funciones motoras y sensoriales en los miembros. Esas percepciones no se han probado rigurosamente en las personas, pero estudios en animales dan crédito a las mismas.











LA MÉDULA ESPINAL (en el centro de la figura humana y circundada por vértebras) es la autopista central para las señales que viajan entre el cerebro y el resto del cuerpo. Recibe la información sensorial de, y lleva las órdenes motoras a, la periferia a través de los nervios que se ramifican de ella. Una lesión en la médula espinal puede cortar la actividad y las sensaciones en todos los tejidos por debajo de la zona dañada. De aquí que, una lesión en el área del cuello puede eliminar el control sobre la mayoría del cuerpo y a menudo puede hacer necesario el uso de un equipo de ayuda a la respiración. En el trasfondo de todo esto se encuentran las células nerviosas (las neuronas).

La médula en acción

El órgano que recibe toda esta atención no es más grueso que una pulgada pero es la autopista vital de comunicación entre el cerebro y el resto del cuerpo. Las unidades de comunicación son las células nerviosas (las neuronas), consistentes en un cuerpo celular bulboso (que alberga al núcleo), árboles de dendritas detectoras de señales, y axones que se extienden desde el cuerpo celular y que conducen las señales a otras células. Los axones se ramifican hacia sus alrededores y pueden mantener conexiones, o sinapsis, con muchas células a la vez. Algunas se extienden a todo lo largo de la médula.

La suave y gelatinosa médula espinal tiene dos sistemas principales de neuronas. De éstos, el descendente, son las sendas motoras que controlan los músculos lisos de los órganos interiores y los músculos estriados; ellos también ayudan a modular las acciones del sistema nervioso autónomo que regula la presión sanguínea, la temperatura y la respuesta circulatoria del cuerpo frente al stress. Las sendas descendentes empiezan con neuronas en el cerebro que envían las señales eléctricas a niveles específicos o segmentos, de la médula. Entonces las neuronas en esos segmentos conducen esos impulsos más allá de los límites de la médula.

El otro sistema principal de neuronas -el ascendente, sendas sensoriales- transmite las señales sensoriales recibidas de las extremidades y órganos a segmentos específicos de la médula y después hacia el cerebro. Esas señales se originan en células especializadas, células "transductoras", como son los sensores en la piel que detectan los cambios en el ambiente o células que supervisan el estado de órganos internos. La médula también contiene circuitos neuronales (como aquellos involucrados en los reflejos y ciertos aspectos de caminar) que pueden activarse por señales sensoriales entrantes sin la intervención del cerebro, aunque ellos pueden ser influenciados por mensajes del cerebro.

Los cuerpos celulares en el tronco de la médula residen en una zona gris, núcleo con forma de mariposa que se extiende a lo largo de la médula espinal. Las fibras axonales ascendentes y descendentes viajan en una área circundante conocida como la materia blanca, llamada así porque los axones están envueltos en la mielina, un material aislante blanco. Ambas regiones también alojan a células gliales que ayudan a las neuronas a sobrevivir y trabajar apropiadamente. Las células gliales incluyen los astrocitos con forma de estrella, la microglias (células pequeñas que se asemejan a componentes del sistema inmunológico) y los oligodendrocitos, que son los productores de la mielina. Cada oligodendrocito produce mielina para 40 axones diferentes simultáneamente.

La naturaleza exacta de una lesión en la médula espinal puede variar de una persona a otra. No obstante, pueden apreciarse ciertas semejanzas.

Cuando ocurre la lesión

Cuando una caída o alguna otra fuerza fractura o disloca la espina dorsal, los huesos vertebrales que normalmente encierran y protegen la médula pueden aplastarla, dañándola mecánicamente y destruyendo muchos axones. Ocasionalmente, sólo la materia gris en el área dañada es significativamente afectada. Si la lesión terminara allí, los trastornos musculares y sensoriales se confinarían a los tejidos que envían o reciben mensajes de las neuronas en el nivel afectado de la médula, sin perturbar mucho las funciones por debajo de ese nivel.

Por ejemplo, si sólo la materia gris fuera afectada, una lesión cervical 8 (C8) -involucrando el segmento de la médula dónde se originan los nervios etiquetados como C8- paralizaría las manos sin impedir la habilidad para caminar o controlar los intestinos y la vejiga. Ninguna señal saldría, o sería recibida de los tejidos conectados a los nervios del segmento C8, pero los axones que conducen las señales hacía arriba y abajo en la materia blanca circundante seguirían trabajando. En contraste, si toda la materia blanca en el mismo segmento de la médula fuera destruida, entonces la lesión interrumpiría las señales en sentido vertical, evitando que los mensajes originados en el cerebro viajen debajo del área dañada y bloqueando el flujo al cerebro de las señales sensoriales que vienen de debajo de la herida. La persona se paralizaría en las manos y los miembros inferiores y perdería el control sobre la micción y defecación.

Tristemente, la lesión inicial es sólo el principio del problema. El daño mecánico inicial desencadena una segunda ola de daño; uno que, durante los minutos subsecuentes, horas y días, progresivamente agranda la lesión y también, la magnitud del deterioro funcional. Esta expansión secundaria tiende a ocurrir primero longitudinalmente a través de la materia gris antes de extenderse en la materia blanca (imitando groseramente la inflación de un balón de fútbol). Eventualmente la destrucción puede abarcar varios segmentos espinales por encima y debajo de la herida original.

El resultado final es un estado complejo de descompostura. Los axones que se han dañado se vuelven muñones inútiles, conectados a nada, y sus terminales trucadas se desintegran. A menudo muchos axones permanecen intactos pero se vuelven inútiles por la pérdida de su mielina aislante. Una cavidad llena de fluido, o quiste, se asienta donde las neuronas, otras células y axones se encontraban anteriormente. Y las células gliales proliferan anormalmente, creando racimos llamados cicatrices gliales. Combinados, el quiste y las cicatrices suponen una barrera formidable para cualquiera de los axones cercenados que pudiera intentar de algún modo crecer y conectarse a las células que una vez inervaron. Algunos axones pueden permanecer intactos, mielinizados y capaces de conducir señales hacia arriba o abajo en la médula, pero a menudo sus números es demasiado pequeño para conducir directivas útiles al cerebro o músculos.


Lo primero, detener el daño

Si todos estos cambios tuvieran que ser totalmente revertidos para ayudar a los pacientes, las perspectivas para nuevos tratamientos serían austeras. Afortunadamente, parece que salvando la actividad normal de un por ciento tan pequeño como un 10 % de los complementos axonales normales, a veces harían posible la locomoción para las personas que de otra manera les faltaría esa capacidad. Además, bajando el nivel de lesión solamente un segmento (la mitad de una pulgada) puede representar una diferencia importante en la calidad de vida de una persona. Las personas con una lesión de C6 no tienen control sobre sus brazos, salvo alguna habilidad para mover sus hombros y doblar los codos. Pero individuos con una lesión más baja, C7, pueden mover los hombros y la articulación del codo y pueden extender las muñecas; con entrenamiento y a veces una transferencia de tendón, podrían lograr algún uso de sus brazos y manos.

Como mucho daño se produce después de la lesión inicial, dilucidar cómo esa destrucción secundaria ocurre y bloquear esos procesos son cuestiones críticas. Los estragos adicionales se producen como resultado de muchos mecanismos entrelazados.

En un lapso de unos minutos de la ocurrencia del trauma, aparecen hemorragias pequeñas provenientes de los vasos sanguíneos rotos, y la médula espinal se inflama. El daño de los vasos sanguíneos y la inflamación impiden la entrega normal de los nutrientes y oxígeno a las células, causando que muchas de ellas mueran por falta de estos suministros.

Entretanto las células dañadas, axones y los vasos sanguíneos expelen químicos tóxicos que van a actuar sobre las células vecinas intactas. Uno de estos químicos en particular desencadena un proceso altamente destructivo conocido como excitotoxicidad. En una médula saludable los extremos de muchos axones secretan cantidades diminutas de glutamático (1). Cuando este químico se enlaza a los receptores de la neurona objetivo, estimula a esa célula para disparar pulsos. Pero cuando se dañan las neuronas de la médula, axones o astrocitos, ellos liberan un flujo de glutamático. Los altos niveles sobreexcitan las neuronas vecinas, induciéndolas a admitir olas de iones que entonces activan una serie de eventos destructivos en las células -incluso la producción de radicales libres. Estas moléculas altamente reactivas pueden atacar las membranas y otros componentes de neuronas que estaban saludables y matarlas.   
                   
Hasta hace sólo un año, tal excitotoxicidad, también vista después un golpe causante de un traumatismo, se pensaba que era letal solo a las neuronas, pero nuevos resultados sugieren que mata también a los oligodendrocitos (los productores de la mielina). Este efecto puede ayudar a explicar por qué, hasta axones que no sufren daño se desmielinizan, volviéndose incapaces de conducir los impulsos, después del trauma de la médula espinal.

Una inflamación prolongada, marcada por la entrada de ciertas células del sistema inmunológico, puede exacerbar estos efectos y durar días. Normalmente, las células del sistema inmunológico se quedan en la sangre, siendo incapaces de entrar en los tejidos del sistema nervioso central. Pero ellos pueden fluir prontamente a donde los vasos sanguíneos se rompen. Como ellas, las células microglias se activan en respuesta a una lesión, estas células activadas liberan aún más radicales libres y otras substancias tóxicas.

La metilprednisolona, la primera droga descubierta para limitar el daño de la médula espinal en los humanos, puede actuar en parte reduciendo, la inflamación, la descarga de glutamático y la acumulación de radicales libres. Sin embargo, los detalles precisos de cómo ayuda a los pacientes, no están claros aún.

Estudios en animales de laboratorio con médulas espinales dañadas indican que drogas capaces de detener la repuesta de las células al exceso de glutamático, también podrían minimizar la destrucción. Agentes que bloquean selectivamente los receptores del glutamático de la clase llamada AMPA, un tipo abundante de oligodendrocitos y neuronas, parecen ser particularmente eficaces en limitar la magnitud final de la lesión y la discapacidad relacionada. Ya se han probado ciertos antagonistas de los receptores AMPA en ensayos con humanos como una terapia contra un trauma por golpe, y compuestos relacionados podrían entrar en estudios de seguridad en pacientes lesión medular espinal de varios años.

Gran parte de la pérdida celular inicial en la médula espinal herida ocurre por necrosis, un proceso en que las células se vuelven esencialmente víctimas pasivas de asesinato. En los últimos años, neurobiólogos han documentado también una forma más activa de muerte celular, algo semejante a la apoptosis, frecuentemente barre con los oligodendrocitos tanto como cuatro segmentos desde el sitio del trauma. Este descubrimiento, también, ha abierto nuevas puertas para la terapia preventiva. Ratas tratadas con drogas inhibidoras de la apoptosis retienen mayores habilidades ambulatorias después de una lesión traumática en la médula espinal que las ratas que no fueron tratadas.

En los últimos años, biólogos han identificado muchas substancias, llamadas factores neurotróficos que también promueven la supervivencia de las células neuronales y gliales. Una substancia relacionada, GM-1 ganglioside (Sygen), está siendo evaluada ahora para limitar la lesión medular en humanos. Eventualmente, las intervenciones para reducir el daño secundario en la médula espinal probablemente alistarán a una variedad de drogas suministradas en momentos diferentes para frustrar mecanismos específicos de muerte en poblaciones celulares distintas.

La mejor terapia no sólo reduciría la magnitud de una lesión sino también repararía el daño. Un aspecto clave de esa reparación sería la estimulación de la regeneración de axones dañado, es decir, inducir su alargamiento y reconexión con células designadas apropiadas.

Aunque las neuronas en el sistema nervioso central de mamíferos adultos generalmente no regeneran los axones dañados, este fallo no proviene de una propiedad intrínseca de esas células. Más bien el fallo recae en las deficiencias en su ambiente. Después de todo, las neuronas en otras partes del cuerpo y en la médula espinal inmadura y el cerebro, regeneran axones fácilmente, y los experimentos en animales han mostrado que un ambiente adecuado puede inducir a los axones de la médula espinal para extenderse bastante lejos.







El QUISTE puede verse en las imágenes de las médulas espinales dañadas. La cavidad formada en una persona herida en el cuello (a la izquierda) aparece como un área oscurecida (encuadrada). Que en la rata (a la derecha) se perfila por puntos; axones dañados que terminan inapropiadamente fuera del quiste (las líneas oscuras) también son visibles.


Lo que nos dicen los números

El National Spinal Cord Injury Statistical Center, ubicado en la Universidad de Alabama en Birmingham, provee las estadística de EUA mostradas aquí, las cuales están vinculadas a lesiones de la médula espinal causadas por trauma súbito. Otros estiman que los traumas agudos representan la mitad de los casos de daño a la médula espinal. Las causas de daño no traumático incluyen desordenes tales como la esclerosis múltiple, tumores e infecciones (por ejemplo, tuberculosis).
-J.W.McD.

CAUSAS DE LESIÓN TRAUMÁTICA DE LA MÉDULA ESPINAL
1994-1998

Entonces, inducir la regeneración

Una deficiencia del ambiente circundante a la médula favorece una superabundancia de moléculas que activamente inhiben la regeneración axonal -algunos de ellos en la mielina. Los científicos que descubrieron estos inhibidores relacionados con la mielina han producido una molécula nombrada IN-1 (inhibitor-neutralizing antibody, anticuerpo neutralizador de inhibidor) que bloquea la acción de esos inhibidores. Ellos también han demostrado que una infusión de IN-1 derivadas de ratones, introducida en la médula espinal dañada de una rata puede llevar a la regeneración a larga distancia de algunos axones interrumpidos. Y cuando son truncadas las sendas que controlan la actividad de las patas delanteras, los animales tratados recobran algún movimiento en estas patas, mientras que los animales que no son tratados no los recobran. El anticuerpo de un roedor sería destruido por el sistema inmunológico humano, pero los científicos están desarrollando una versión humanizada para probarla en personas.

También se han encontrado muchas otras moléculas inhibitorias, incluidas algunas producidas por los astrocitos y un número que residen en la matriz extra celular (el andamiaje entre las células). Dado este panorama, lo más probable es que se necesite una combinación de terapias para contrarrestar o desactivar la producción de inhibidores múltiples de una sola vez.

Más allá de eliminar los "frenos" para la regeneración axonal, una poderosa táctica sería proporcionar substancias que activamente promuevan el crecimiento axonal. La búsqueda para tales factores empezó con los estudios de desarrollo del sistema nervioso. Hace décadas los científicos aislaron el factor de crecimiento nervioso (FCN) (2), un factor neurotrófico que apoya la supervivencia y el desarrollo del sistema nervioso periférico. Como consecuencia, este factor resultó ser parte de una familia de proteínas que refuerzan la supervivencia de neuronas y favorecen el crecimiento natural de axones. También se han identificado muchas otras familias de factores neurotróficos con similares cualidades. Por ejemplo, la molécula neurotrophin-3 (NT-3) selectivamente promueve el crecimiento de axones que desciende en la médula espinal desde el cerebro.

Afortunadamente, las neuronas adultas conservan la capacidad de responder a las señales de regeneración axonal provenientes de tales factores. Obviamente, la producción natural de estas substancias es muy baja para alcanzar la cantidad necesaria para la reparación de la médula espinal. De hecho, la producción de algunos de los compuestos parece declinar, en lugar de subir, durante semanas después de que un trauma espinal ocurre.Según un organizador de estudios en animales, levantando esos niveles artificialmente después de una lesión puede reforzar la regeneración. Algunos factores neurotróficos estimulantes de la regeneración, como el factor de crecimiento básico fibroblast, se ha probado en pacientes con trauma debido a golpes. Ninguno ha sido evaluado como una ayuda a la regeneración en las personas con daño de la médula espinal, pero muchos están probándose en animales como preludio de tales estudios. Aquellos que consideran los factores neurotróficos para una terapia tendrán que estar seguros de que estos agentes no aumenten el dolor, una complicación común a largo plazo en las lesiones de la médula espinal. Este dolor tiene muchas causas, pero uno de ellos es el creciendo de axones nacientes en dónde no pertenecen (quizás en un esfuerzo fallido por dirigirse hacia la lesión) y su conexión inapropiada a otras células. El cerebro a veces malinterpreta los impulsos que viajan a través de esos axones como los señales de dolor. Los factores neurotróficos pueden, teóricamente, exacerbar ese problema y también pueden ocasionar circuitos de dolor en la médula espinal y que células especializadas sensoriales del dolor en la piel se vuelvan hipersensibles.

Después de que los axones empiezan a crecer, ellos deben ser guiados a blancos apropiados; las células a las que estaban conectadas originalmente. ¿Pero cómo? En este caso, también, los estudios de desarrollo embrionario han ofrecido pistas.

Durante el desarrollo, los axones en crecimiento son guiados hacia sus blancos eventuales por moléculas que actúan en la punta principal, o cono de crecimiento. Sobre todo, en los últimos cinco años un número sorprendente de substancias que participan en este proceso ha sido descubierto. Algunos, como un grupo llamado netrinos (3), son expelidas o desplegadas por neuronas o células gliales. Ellos guían el crecimiento de los axones en algunas direcciones y repelen el crecimiento en otras. Moléculas guías adicionales son componentes fijos en la matriz extra celular. Algunas de las moléculas de la matriz se asocian bien a moléculas específicas (las moléculas de adherencia celulares) en los conos de crecimiento y así proveen anclas para los axones en crecimiento. Durante el desarrollo, las moléculas direccionales requeridas se presentan a los conos de crecimiento en secuencias específicas.


Estableciendo conexiones apropiadas

Hasta el momento, nadie sabe como proporcionar todos los marcadores químico necesarios en el lugar indicado del camino. Pero algunos resultados sugieren que la regeneración puede ser asistida proporcionando simplemente un subconjunto de esas moléculas guías, una selección de netrinos y componentes de la matriz extra celular. Las substancias ya existentes en la médula espinal bien pueden ser capaces de proporcionar el resto de la guía necesaria.

Un enfoque diferente apunta a crear un puente sobre la cavidad creada por el daño de la médula. Dirige los axones dañados hacia destinos apropiados proporcionando una canalización a través de la cual ellos pueden viajar o proporcionando otro andamiaje asequible capaz de dar apoyo físico a las fibras cuando intentan cruzar el quiste, normalmente impenetrable. El andamiaje también puede servir como una fuente de promotores de químicos que favorecen el crecimiento.

Por ejemplo, investigadores han implantado tubos condensados con células de Schwann en el hueco dónde parte de la médula espinal fue extirpada en roedores. Las células de Schwann, que son gliales del sistema nervioso periférico, fueron escogidas porque tienen muchos atributos que favorecen la regeneración axonal. En experimentos con animales, tales injertos estimularon un poco el crecimiento axonal en los tubos.

Un segundo material para construir el puente consiste de células gliales de vaina olfatoria que sólo se encuentran en los tractos que conducen de la nariz al bulbo olfatorio del cerebro. Cuando esas células fueron colocadas en la médula espinal de la rata donde las sendas descendentes habían sido cortadas, los injertos estimularon una regeneración parcial de axones sobre el injerto. Trasplantando células gliales de vaina olfatoria con células de Schwann conducen a un crecimiento aún más extenso.

En teoría, una biopsia podría realizarse para obtener las células gliales de vaina olfatoria necesarias de un paciente. Pero una vez que son determinadas las propiedades que las habilitan (u otras células) a ser las escoltas competentes para los axones creciente, los investigadores pueden ser capaces de alterar genéticamente otros tipos de células si así lo desean, proveyéndolas con las combinaciones necesarias de propiedades promotoras de crecimiento.El fibroblasto (células comunes en el tejido conjuntivo y la piel) está entre aquellos que ya están siendo diseñados para servir como puentes. Han sido alterados para producir la molécula neurotrophic NT-3 y entonces se han trasplantado en la médula espinal cortada de roedores. Los fibroblasts alterados han producido regeneración parcial de axones. Junto a una alentadora regeneración axonal, el NT-3 estimula remielinización. En estos estudios los fibroblastos genéticamente alterados han reforzado la mielinización de axones regenerado y han mejorado la actividad de los miembros posterior.

Reemplazando las células perdidas

Otros esquemas de trasplantes implantarían células que normalmente están en el sistema nervioso central. Además de servir como puentes y potencialmente liberar proteínas útiles para la regeneración axonal, algunos de estos injertos podrían reemplazar células que han muerto.






DENNIS BYRD sufrió una lesión de la médula espinal incompleta cerca de la base del cuello en una colisión con un compañero de equipo durante un juego del fútbol en 1992, cuando jugaba para los New York Jets (al fondo). Hoy (arriba) camina con cierto grado de cojera. Su recuperación puede haber sido ayudada por la administración puntual de metilprednisolona, la única droga que hasta ahora ha demostrado que puede ayudar a limitar una lesión. Él también recibió a un agente experimental (Sygen) de valor desconocido.

El trasplante de tejido de fetal proveniente del sistema nervioso central ha producido varios resultados excitantes en animales tratados poco después del trauma. Este tejido inmaduro puede dar lugar a nuevas neuronas, finalizando con axones que viajan largas distancias en los tejidos del receptor (varios segmentos arriba y abajo en la médula espinal o fuera, hacia la periferia).

También puede incitar puntualmente a las neuronas para enviar axones regenerados dentro del tejido implantado. Además, los receptores del trasplante, a diferencia de los animales que no fueron tratados, pueden recuperar algunas funciones en sus miembros, como la habilidad de mover la pata de maneras útiles. Pero además, los estudios de injertos de tejidos fetales sugieren que los axones pueden encontrar a veces blancos apropiados aun en ausencia de moléculas de guía externamente proporcionadas. Los trasplantes, sin embargo, son más eficaces en la médula espinal inmadura que en el herida de una médula adulta -lo que indica que los niños jóvenes probablemente responderían mucho mejor a tal terapia que adolescentes o adultos.

Algunos pacientes con lesiones de la médula espinal de largo plazo han recibido el tejido fetal humano trasplantado, pero muy poca información está hasta ahora disponible para sacar conclusiones. En todo caso, la aplicación de la tecnología del tejido fetal en los humanos casi seguramente será limitada por los dilemas éticos y la falta de tejido donado. Por consiguiente, otras maneras de lograr los mismos resultados tendrán que ser ideadas. Entre las alternativas está el transplante de células madres: células inmaduras que son capaces de dividirse eternamente, produciendo réplicas exactas de ellas mismas y también de transformarse en un rango de tipos celulares más especializados.

Se han identificado varios tipos de células madres, incluso algunas que generan todos los tipos celulares en el sistema de la sangre, la piel, o la médula espinal y el cerebro. Es más, células madres encontradas en el sistema nervioso central adulto humano, han demostrado ser capaces de producir neuronas y todas sus acompañantes gliales, aunque estas llamadas células madres nerviosas parecen estar inactivas en la mayoría de las regiones del sistema. En 1998 unos cuantos laboratorios obtuvieron células madres mucho más versátiles del tejido humano. Estas células madres embrionarias humanas (en común con células madres embrionarias obtenidas previamente de otros vertebrados) pueden ser multiplicadas en un cultivo y, en teoría, pueden producir casi todos los tipos celulares presentes en el cuerpo, incluyendo los de la médula espinal.


Estrategias con células madres

¿Cómo podrían ayudar las células madres en la reparación de la médula espinal? Un gran salto sería posible una vez que los biólogos aprendan a obtener esas células fácilmente de un paciente y cómo controlar la diferenciación de estas células. En gran medida, los médicos podrían extraer las células madres nerviosas del cerebro de un paciente o de la médula espinal, podrían multiplicar el número de células sin diferenciar inactivas en el laboratorio y podrían poner la población agrandada en la médula de la misma persona sin temor a que el sistema inmunológico rechace el injerto como extraño. O pudieran empezar con células madres embrionarias humanas congeladas, inducir esas células para convertirse en precursores, o progenitores, de células espinales e implantar una población grande de precursores. Estudios que proponen examinar los efectos en pacientes con lesiones en la médula espinal de trasplantes de células madres nerviosas (aisladas de los cerebros de los pacientes por biopsia) se han estado considerando.

Las células del progenitor simplemente implantadas en la médula, puede ser suficiente para instigarlas a multiplicarse y diferenciarse en los linajes necesarios y así reemplazar un número útil de neuronas perdidas y células gliales y establecer las conexiones sinápticas apropiadas entre las neuronas. Las células madres trasplantadas hacia sistemas nerviosos normales y dañados de animales, pueden formar neuronas y glias apropiadas para la región del trasplante. Combinado con los resultados del tejido fetal, este resultado significa que varias pistas importantes para la diferenciación y el guiado preexisten en el sistema nervioso dañado. Pero si ayuda extra es necesaria, los científicos pueden ser capaces de suministrarla a través de la ingeniería genética. Como una regla, para ser genéticamente alterado fácilmente, las células tienen que poder dividirse. Las células madres, a diferencia de las neuronas maduras, cumplen con ese requisito.

Escenarios que involucren trasplantes de celulares madres son aun cosa del futuro, pero un día ellos mismos pueden ser innecesarios, reemplazados exclusivamente por la terapia genética. Insertar genes en las células sobrevivientes de la médula espinal podría permitir a esas células fabricar y entregar un suministro constante de proteínas capaces de inducir la proliferación de células madres, reforzar la diferenciación celular y la supervivencia, y promover la regeneración axonal, guía y remielinización. No obstante, por ahora, la tecnología para insertar genes en el sistema nervioso central y para asegurar que los genes sobreviven y trabajen apropiamente, todavía está siendo refinada.

Hasta, y aun después, que los trasplantes celulares y las terapias genéticas se vuelvan práctica común para tratar las lesiones de la médula espinal, los pacientes podrían recibir ayuda por una avenida diferente -drogas que restauran la conducción de señales en axones inactivados por la demielinización.

Pruebas clínicas en curso están evaluando la habilidad de una droga llamada 4-aminofiridina (4) para compensar los efectos de la desmielinización. Este agente bloquea temporalmente los canales del ion de potasio en las membranas axonales y, haciendo esto, permite a los axones transmitir impulsos eléctricos que pasen a través de las zonas de desmielinización. Algunos pacientes que reciben la droga han demostrado mejoras modestas en sus funciones sensoriales o las motoras.

A primera vista, esta terapia podría ser una buena manera de tratar la esclerosis múltiple que destruye la mielina alrededor de los axones de las neuronas en el sistema nervioso central. Sin embargo, los pacientes con esta enfermedad son propensos a convulsiones y la 4-aminofiridina pueden exacerbar esa tendencia.

Factores neurotróficos, como el NT-3, que puede estimular la remielinización de axones en animales también podría ser considerado como una terapia. El NT-3 ya está entrando en ensayos (fase III) extensivos en humanos con lesión en la médula espinal, aunque no con el objetivo de para restaurar la mielina. Se administrará por inyecciones en cantidades capaces de actuar en los nervios del intestino y de reforzar sus funciones, pero las dosis serán demasiado bajas para llevar altas concentraciones al sistema nervioso central. Sin embargo, si la droga demuestra ser segura en este ensayo, ese éxito podría pavimentar el camino para realizar pruebas en humanos con dosis lo suficientemente grandes para reforzar la mielinización o la regeneración.


Los años futuros

Inobjetablemente, los años noventa han visto adelantos impresionantes en la comprensión de las lesiones en la médula espinal y los mecanismos del crecimiento neuronal. Como los axones que se mueven centímetro a centímetro hacia sus objetivos, un número creciente de investigadores está avanzando en el camino hacia el descubrimiento y concibiendo un plan estratégico racional para tratar tales daños. Esta tentativa involucrará un tratamiento a través de múltiples terapias en un orden determinado. Algunos tratamientos combatirán los daños secundarios, algunos estimularán la regeneración axonal o la remielinización, y otros reemplazarán las células perdidas.

¿Cuándo las nuevas ideas se convertirán en tratamientos reales? Nosotros desearíamos tener una respuesta. Drogas que trabajan bien en animales no siempre demuestran utilidad en las personas, y aquellas que muestran promesas en pequeños ensayos en humanos, no siempre esos resultados se extienden cuando se examinan más extensivamente. No obstante, es estimulante que al menos dos ensayos en humanos se estén ahora en marcha y que otros puedan empezar en los próximos años. Limitar una lesión será más fácil que revertirla, y tratamientos tales para aminorar el daño secundario que sigue al trauma agudo en humanos puede esperarse que entren en pruebas en humanos rápidamente. De las estrategias de reparación, la promoción de la remielinización será la más simple de lograr, porque todo lo que exige es recubrir los axones intactos. Las estrategias de remielinización tienen el potencial para producir una recuperación significativa de funciones, como devolver el control sobre la vejiga o el intestino que las personas sanas toman por hechas pero que significarían el mundo para aquellos con una lesión en la médula espinal.

Por supuesto, la cirugía de transferencia de tendón y los dispositivos eléctricos avanzados, ya pueden restaurar funciones importantes en algunos pacientes. Para muchas personas, todavía, recobrar la independencia en las actividades diarias dependerá de la reconstrucción del tejido dañado a través de la regeneración de los axones afectados y la reconexión de las sendas interrumpidas.

Hasta ahora, pocas intervenciones en animales con lesiones en la médula espinal bien establecidas han logrado la magnitud de regeneración y formación de sinapsis que se necesitarían para proporcionar un agarre de la mano o la habilidad para estar de pie y caminar en los adultos humanos con un daño de largo plazo. Debido a las grandes complejidades y dificultades involucradas en estos aspectos de la reparación de la médula, nosotros no podemos vaticinar cuando las terapias reconstructivas podrían empezar a estar disponibles. Pero nosotros anticipamos un progreso continuado hacia esa meta.

Tradicionalmente, el cuidado médico para los pacientes con lesión de la médula espinal ha hecho énfasis en estrategias compensatorias que aumentan al máximo el uso de cualquier función residual de la médula espinal. Ese enfoque es ahora ensanchado, con tratamientos diseñados para reparar la médula espinal dañada y restaurar las funciones perdidas -ciencia ficción hace sólo una década- se está convirtiendo, crecientemente, en una realidad plausible.

Los Autores

JOHN W. McDONALD y los otros miembros del Research Consortium of the Christopher Reeve Paralysis Foundation han estado colaborando desde 1995. McDonald es profesor auxiliar de neurología y rehabilitación en la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington y director de la Sección de Lesionados Médulares en el Hospital Barnes-Jewish en St. Louis. Sus coautores son Aileen J. Anderson y Carl W. Cotman, de la Universidad de California, Irvine; Ira B. Black, Robert Wood Johnson Medical School; Christian Broesamle, Isabel Klusman y Martin E. Schwab, de la Universidad de Zurich; Mary Bartlett Bunge y Giles W. Plant, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Miami; Dennis W. Choi, de la Escuela de Medicina de la Universidad Washington; Fred H. Gage y Philip J. Horner, del Instituto Salk; Daniel J. Liebl y Luis F. Parada, del Centro Médico del Sudoeste de la Universidad de Texas; y Chan Roonprapunt y Wise Young, de la Universidad de Rutgers.

Lecturas Adicionales

Spinal Cord Repair: From Experimental Models to Human Application. J.W. Fawcett in Spinal Cord, Vol. 36, No. 12, pages 811-817, December 1988.
Degeneration and Regeneration of Axons in the Lesioned Spinal Cord. M.E. Schwab and D. Bartholdi in Physiological Reviews, Vol. 76, No. 2, pages 319-370, April 1996.
The Molecular Biology of Axon Guidance. M. Tessier-Lavigne and C.S. Goodman in Science, Vol. 274, pages 1123-1133, November 1996.
New Nerve Cells for the Adult Brain. Gerd Kempermann and Fred H. Gage in Scientific American, Vol. 280, No. 5, pages 48-53; May 1999.

(1) glutamate en inglés (N. del T.)
(2) NGF, nerve growth factor en inglés (N. del T.)
(3) netrins en inglés (N. del T.)
(4) 4-aminopyridine en inglés (N. del T.)

Fuente: www.aclifim.sld.cu